行业深度报告|多能干细胞成药潜能突出，开创干细胞药物新纪元！

一、干细胞药物开启制药新纪元，多能干细胞技术沉淀使干细胞可成为标准化质控药物

1.1 近年来多能干细胞临床研究热度高涨

干细胞是一种可以自我更新以及分化的细胞，具有独特的自我复制能力和再生发育成各类组织器官的潜能，这一特性使其成为潜在用于医学治疗的重要工具。干细胞除了直接再生器官或者组织的作用外，还可以分泌多种细胞因子或进行免疫调节，重建微环境以促进受损组织的修复。根据发育阶段，干细胞可分为胚胎干细胞（embryonic stem cell，ESC）及成体干细胞（somatic stem cell，SSC）。按照分化潜能可将干细胞划分为全能干细胞（totipotent stem cell，TSC）、多能干细胞（pluripotent stem cell，PSC）和专能干细胞（unipotent stem cell，USC）。ESC是在人胚胎发育早期——囊胚（受精后约5—7天）中未分化的细胞，其可以分化成人体的各种组织和器官，最终发育成个体，作为多能干细胞，其在治疗心肌梗死、心衰、帕金森氏症、脊髓损伤、软骨损伤、糖尿病等多种复杂性疾病领域，具有广阔的前景。

1981年，具有多能性的动物胚胎干细胞首次通过体外培养从囊胚期小鼠胚胎得到，为人胚干细胞（hESC）应用于临床治疗奠定了基础。1998年，美国威斯康辛大学Thomson实验室成功培育出hESC，使多能干细胞在临床研究中开始受到关注。2006年，日本科学家通过将转录因子（transcription factor）转入小鼠成纤维细胞，成功地完成体细胞的重编程而得到了一种类似ESC的细胞，即诱导多功能干细胞（induced pluripotent stem cell , iPSC），丰富了多能干细胞的细胞来源，此后多能干细胞的临床研究热度高涨。

此前，国内将ESC中的“embryonic”翻译为“胚胎”，而embryonic真正意义上为“胚”的含义，ESC实际提取自早期胚胎原始性腺，尚未发育至“胎”的阶段。考虑到翻译引起的伦理歧义，在2019年中国细胞生物学学会发布《人胚干细胞》团体标准及2021年国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》中，hESC已经采用“人胚干细胞”的描述，本文后续将沿用这个名词。

1.2 多能干细胞较成体干细胞成药优势显著，将推动“干细胞药物”发展

目前已经进入临床阶段的治疗类干细胞产品主要分成两个来源，成体干细胞和多能干细胞。全球虽然已有14款干细胞产品在不同国家获批上市，但其均来源于成体干细胞，成体干细胞来源的干细胞产品存在着批间工艺稳定性的问题，而多能干细胞是干细胞产品批间工艺稳定的唯一和最优解决方案。根据2021年8月CDE发布的《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则》（征求意见稿），不同来源干细胞产品的批间质量特性及生物学功能存在差异，因此着重要求干细胞产品批间工艺的稳定性和质量一致性。此外，成体干细胞因分化增殖能力有限，难以规模化生产，且不同供者细胞的特性差异大，生产工艺及质量标准难以统一。而多能干细胞不同批次产品来源于同一种子细胞，且增殖分化能力强，体外培养和诱导分化技术的发展推动实现了多能干细胞定向分化成功能细胞，使干细胞按照质量可控的标准化、规模化药物生产成为可能。相较于成体干细胞，多能干细胞有着批间稳定、可控的成药潜能。根据CDE干细胞药物指导原则，“干细胞产品”包括由人源性的成体干细胞、hESC和iPSC扩增、诱导分化，或成熟体细胞转化获得的干细胞及其衍生细胞，是符合特定药品放行标准用于患者的治疗产品。而考虑药物CMC标准，真正意义上的“干细胞药物”指拥有标准化生产流程、质量可控的干细胞药品，例如基于ESC及iPSC的潜在多能干细胞药物。这类多能干细胞可以无限复制并分化成各种功能细胞，如ESC在不同环境下可以成功地分化出功能性神经元、神经祖细胞、视网膜色素上皮、角膜内皮和上皮细胞等，可用于多种疾病的治疗。iPSC是通过重编程、基因编辑等手段将体细胞还原成类似ESC的多能干细胞，具备与ESC相似的复制和分化特性。随着体外定向分化技术的不断成熟，多能干细胞将推动质量可控、批间稳定的“干细胞药物”的发展。

多能干细胞与成体干细胞对比

1.3 干细胞药物为复杂性疾病带来曙光，细胞药物时代来临

干细胞产品已在众多疾病领域展现出惊艳的治疗效果。成体干细胞来源的干细胞产品通常被称为第一代干细胞，其中间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cell，MSC）可分化为多种细胞包括成骨细胞、脂肪细胞和肌细胞等，且具有分泌多种细胞因子的能力，可促进血管生成、上皮再生等，在临床应用中十分广泛，至今全球已获批十余种MSC产品。基于人胚干细胞（hESC）和诱导多能干细胞（iPSC）来源的多能干细胞被称为第二代干细胞，新型的二代干细胞可以在体外无限扩张，并具有更广泛的分化能力，对于建立人类疾病的体外模型和用于再生医学治疗血液系统疾病、神经系统疾病等都具有重大意义。

小分子或大分子药物往往因靶点和通路单一，治疗致病机制明确的疾病效果明显，而对于发病机制复杂的神经系统、心血管系统、代谢性疾病等的致病机理复杂的疾病经常会出现疗效欠佳的情况。干细胞非单一靶点作用，具有多功能的可塑性，能够提供完整的沟通机制包括细胞分泌的因子、多信号通路等，将成为治疗复杂疾病的有效手段。

干细胞产品的主要作用机制分为组织修复和免疫调节：

在组织修复方面，干细胞可分化为功能细胞或通过表达神经营养因子、抗炎细胞因子或血管生成因子，以促进因损伤或疾病而受损的组织的愈合和恢复。例如在治疗半月板损伤中，干细胞可以在体内定向归巢到骨骼肌组织，尤其是损伤部位，受到损伤部位慢性炎症刺激后分泌炎症抑制因子来调节改善局部微环境，并通过分泌生长因子促进半月板损伤组织的修复。对于1型糖尿病，干细胞可直接分化为胰岛素分泌细胞或促进导管细胞、胰岛祖细胞分化为胰岛素分泌细胞。

在免疫调节方面，干细胞可间接地通过分泌免疫调节性细胞因子，如TGF-β、IL-10等发挥调节作用。例如在类风湿性关节炎治疗中，干细胞能在炎症局部诱导调节性T淋巴细胞生成，通过接触抑制的方式抑制T细胞的活化和增殖，或抑制细胞因子发挥免疫抑制效应。在治疗新冠肺炎致呼吸窘迫综合征（ARDS）中，干细胞可以通过释放旁分泌因子，分泌细胞外囊泡，将mRNA、蛋白质、脂质等转移到靶细胞和组织，改变基因表达和调节靶细胞的行为以减弱炎症反应，从而发挥治疗效果。在治疗新冠肺炎肺纤维中，干细胞可以减少T细胞分泌IFN-γ和TNF-α，并上调IL-4的分泌，使细胞从原炎症状态到抗炎状态，还可抑制异常活化的Th1细胞，恢复Th1/Th2平衡，抑制T细胞过度增殖。基于多作用机制，干细胞成药的发展潜力巨大，将为许多传统治疗手段无效的复杂性疾病的提供新的治疗选择。

干细胞两类主要作用机制

1.4 iPSC以ESC为标准制备，ESC为多能干细胞成药最佳选择

hESC与iPSC均具有多能性，但其在制备流程方面存在差异。iPSC以hESC为标准进行基因重编程，目的是得到类似hESC功能的多能干细胞。iPSC细胞尽管和hESC无限接近，但二者之间并不完全相同，二者相似程度取决于重编程技术及iPSC细胞系的质量，且不同体细胞来源的iPSCs，在分化潜能上有所不同，存在表观遗传记忆现象。hESC本身就具备分化成多种目标体细胞的潜力，无需体外任何其余的生物工程修饰，尽可能保持细胞原有生物状态。而iPSCs需要确保细胞基因重编程效率与多能性维持方法的稳健性，受技术发展所限，目前基因的重编程过程仍存在基因突变及致瘤性等风险问题。iPSC制备流程的优势主要在于其供体细胞为体细胞，容易获取且伦理约束小，但需要解决其安全性。

ESC的临床应用在监管体系下逐步规范化。国际干细胞学会（ISSCR）2016版和2021版《干细胞研究与临床转化的指南》先后通过权衡干细胞和胚胎研究的科学收益与此类研究带来的特殊问题，提出新的指导意见，对允许的研究建立了明确的界限，在符合伦理要求的基础上推动实现科学收益最大化，为各国政府和监管机构提供监管框架和政策修订依据。随着政府和学术研究机构不断出台各项规范以及hESC的分化技术日益成熟，hESC由于天然的生物特性优势是当前干细胞成药的最佳选择。

二、欧美日发达国家及中国都已建立干细胞药物监管机制和伦理标准

人胚干细胞在1998年被首次成功提取后，学术界也纷纷提出多能干细胞的使用前景可观。但在此时间前后美国政府对使用胚胎组织进行研究有诸多限制，其背后理由多与伦理道德有关，例如对于受试者或捐赠者的个人权利是否得到保障。2009年，时任总统奥巴马推翻布什总统2001年禁止“破坏人类胚胎或关于胚胎的研究”的行政命令，成为干细胞研究发展的转折点。自2010年来，美国政府不断出台新政策支持hESC成药。如FDA于2017年发布关于再生医学产品的指导方针，8月28日局长Scott Gottlieb宣布了FDA对监管干细胞治疗和其他类型再生医学方式的重大转变，旨在规范干细胞疗法和其他类型的再生医学，公告重点放在两个平行的优先事项上：建立一个新的监管框架，以确保再生疗法能迅速地应用到患者身上；加强执法力度，打击私人诊所偷偷售卖未经批准的干细胞产品。2019以来，美国卫生与公共服务部建立了相关伦理咨询委员会并不断出台政策加强对干细胞使用的伦理审查。除了更规范严格的审查流程，美国也通过快速通道（fast track）、认定突破性治疗(break through)等特殊的药物监管方式，为干细胞药物提供便利的审批流程，例如BlueRock Therapeutics的人胚干细胞来源中脑多巴胺能神经前体细胞MSK-DA01，在治疗晚期帕金森病中表现出极大潜力，获FDA快速通道认定批准临床I期。目前，美国正逐步形成了包括法律、法规、管理制度与指南的监管体系，美国也在加快与其他国家的监管部门探索国际干细胞治疗领域共同的管理制度，以求在全球干细胞产业进行统一监管，促进其安全、规范的发展。

欧盟所有的干细胞产品按先进治疗医学产品（ATMPs）监管，由欧洲药品管理局（EMA）的先进疗法委员会（CAT）负责干细胞产品临床试验审批、上市申请、治疗产品分类和认证等，其主要的法律法规依据为医药产品法（Medicinal products 2001/83/EC)及ATMP医疗产品法规（Regulation(EC) No 1394/2007），按集中审评程序审批。欧盟的相关法规中也设有相应的豁免条款，如“同情使用”原则，有职业医师负责在医院内使用，但需获得主管当局批准其“医院豁免”，并且必须遵守与药品一样的产品质量、可追溯性和药物警戒要求，且仅允许在该成员国内使用。孤儿医药产品委员会（COMP）已授予正在审批中且满足安全性要求的干细胞药物用于罕见病患者，给予孤儿药称号。

日本得益于iPSC的发现，干细胞产业发展迅猛。政府大力鼓励和支持干细胞的科学研究，2013年至2014年，日本先后出台了《再生医学促进法》和《再生医学安全法》，作为干细胞产品发展的法律依据，并且重新修订了《药物、医疗器械与其他产品法》，将干细胞产品单独管理。目前，日本对干细胞的研究和产品转化实行“双轨制”管理——再生医学治疗技术和产品分开管理，两类临床应用均有明确的监管流程。技术对应临床研究，仅在获得认证的医疗机构基于风险分级管理，不可用于上市许可，由厚生劳动省（MHLW）监管。再生医学产品对应注册临床试验，以药品上市许可路径，由医药医疗器械综合机构（PMDA）监管。

除了各个国家的政策外，非营利组织国际干细胞研究学会（ISSCR）也在2021年推出人体组织、细胞的采购和衍生最新指南。该指南包含三层系统，在保持严格的审查过程同时简化采购、储存等的审查流程。此外，指南强调了伦理和监管标准的重要性，包括从捐献者招募，到细胞采集、存放及不同胚层细胞系提取后的应用目的。修订后的指南提供了更实际的建议以保护捐赠者，通过明确允许、不允许的内容来促进人胚干细胞研究。

我国科技部和卫生部早在2003年发布了《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》，明确了人胚干细胞的来源及获得方式、研究行为及目的等。近年来，我国也出台一系列鼓励政策，支持干细胞产业发展。2015年以来，国家陆续出台《干细胞临床研究管理办法（试行）》、《干细胞制剂质量控制和临床研究指导原则（试行））》及《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》等政策，加快了干细胞临床研究与转化应用步伐，这些政策也成为我国干细胞临床研究和产品转化的主要规范依据。2016年，科技部设立“干细胞及转化研究”国家重点研发计划试点专项，加速了干细胞转化研究。2019年，中国细胞生物学学会发布《人胚干细胞》团体标准，首次对人胚干细胞的质量特性和技术原则进行了系统规范，对于人胚干细胞的扩增、冻存及复苏等各制备流程提出了要求。伴随国家药监局监管科学行动计划，CDE先后在2020年和2021年发布《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验指导原则（征求意见稿）》和《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》，推动干细胞药学研究。国家干细胞转化资源库相继发布《干细胞制剂放行检验规范（试行）》和《干细胞临床研究信息管理规范（试行）》，不断规范干细胞产品的质量控制。在明确的指导原则及伦理标准下，人胚干细胞的临床应用迎来快速发展阶段。

三、干细胞标准化药物商业化情况及在研情况

目前，全球仅有十余种干细胞产品获批上市，并且均为成体干细胞来源的，以间充质干细胞为主，批准机构主要集中于欧盟、韩国和日本。虽有产品上市，但总体销售情况不尽人意，例如Takeda（于2018年收购了Tigenix）治疗克罗恩氏复杂肛周瘘的干细胞产品Alofisel于2018年在欧盟上市，其2020财年年报显示销售额为724万美元，仅占总胃肠领域产品收入的0.1%。处于科研领先地位的美国对MSC产品采取“谨慎”的态度，主要由于MSC产品在批量生产稳定性上存在困难，可能导致临床疗效不一致。而ESC与iPSC基于其无限复制的特性，能保证批次间起始细胞来源均一性，成为解决以上问题的途径。

全球已上市的干细胞产品

注：获批信息截至2021年11月

根据美国ClinicalTrials临床试验数据库的检索结果，截止2021年11月，有关ESC或iPSC的临床试验分别有48和96项。分析发现，近几年随着相关技术不断突破与成熟，以及研究者对于多能干细胞治疗潜能的认可度逐渐提升，ESC与iPSC在临床试验上的应用总体呈增长趋势。

来源：ClinicalTrials

检索结果发现，涉及iPSC的临床试验中，11项为治疗性试验；涉及ESC的临床试验中，34项为治疗性试验，其中一半为注册临床试验，一半为备案临床试验。尽管目前进展较缓慢，但近几年技术水平在不断成熟，未来治疗性试验比例也会上升。

注：非治疗性临床试验：仅将ESC或iPSC作为研究疾病治疗的方法，如疾病建模、药物筛选等；治疗性临床试验：将ESC或iPSC产品作为治疗手段。

从临床试验所开展的国家和地区来看，治疗性ESC临床试验绝大多数分布在美国、中国和欧洲，美国和中国各有9项相关临床试验，欧洲有6项。治疗性iPSC临床试验美国有3项，中国有3项，澳大利亚、欧洲和日本分别有2项。总体而言，ESC与iPSC治疗性临床试验在美国、中国、欧洲的集中度较高。

目前绝大多数ESC与iPSC的临床试验仍处于药物研发的早期阶段。注册性临床试验中，全球涉及13款在研产品。

治疗性ESC注册临床产品

治疗性iPSC注册临床产品

从治疗的疾病种类来看，iPSC与ESC的注册临床试验涉及多种适应症，包括I型糖尿病、黄斑变性、帕金森病、脊髓损伤等。9款治疗性ESC注册性临床产品中，眼科疾病（33%）以及神经系统疾病（45%）为主要的研究领域，另外也有针对内分泌系统（11%）以及泌尿系统（11%）的治疗性研究。4款治疗性iPSC注册性临床产品中，心血管疾病（40%）占较大的比例。

根据CDE的检索结果，截至目前，在中国，仅有1款泽辉生物申报的ESC产品获批开展临床试验，其中治疗半月板损伤的适应症已经进入临床II期。

治疗性ESC注册临床产品

下面列举一些代表性的PSC临床试验及其结果：

Cellular Dynamics International公司的产品CYP-001是一款由iPSC衍生的间充质基质细胞，可以用于移植物抗宿主病的治疗。相比于传统的激素类药物，干细胞药物能促进调节性T细胞（Treg细胞）增殖活化，调控Th1/Th2比例发挥免疫调节作用；也可通过上调CD27+记忆B细胞数量、降低血清B细胞激活因子（BAFF）水平和促进B细胞表面BAFF受体表达而诱导免疫耐受。其临床I期试验（NCT02923375）招募了16名II-IV级SR-aGvHD受试者接受CYP-001的治疗，结果表明其安全性与耐受性良好，并未发现与CYP-001相关的严重不良事件，且治疗效果良好，患者第28天的OR和CR率分别是73.3%和33.3%，第100天的OR、CR与OS率分别为86.7%、53.3%和86.7%。而首个获美国FDA批准治疗类固醇难治性急性GvHD的药物，鲁索替尼（Ruxolitinib）的临床试验3期显示第28天的OR和CR率分别是57.1%和30.6%。这展现出由iPSC衍生的干细胞药物对治疗GvHD的巨大治疗潜力。

Kadimastem公司的产品AstroRx®是基于hESC所分化的功能性星形胶质细胞，该细胞具有支持神经系统的功能，并帮助修复受损的大脑和脊髓，用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。1/2期临床试验结果表明，用腰穿的方式将该款产品注射到5名患者的脑脊髓液（CSF）中，AstroRx®在治疗后的6个月随访期间内，并未报告与治疗相关的严重不良反应，有较高的安全性。同时在随访期内进行了疗效分析，发现受试者的疾病进展速度从-1.43/月下降至0.78/月，进展率下降了45%。自ALS发现至今，尚无药物可为ALS患者带来实质性的临床获益。唯一被FDA批准用于治疗ALS的药物利鲁唑，通过作用于谷氨酸通道，能延缓部分患者呼吸机的使用和气管造口的发生，延长患者2-3个月生存期。因此仍亟需新的治疗方法。AstroRx已被FDA授予孤儿药称号，用于治疗ALS。

四、多能干细胞在质量控制、有效性及安全性方面都已取得长足进步，达到成药标准，如何证明长期有效性和安全性有待临床研发不断进展

4.1 质量可控

多能干细胞因可以无限代扩增的特性，能够规模化建库，可实现通用型药物所要求的批间质量的一致性。与其他生物药的生产方法类似，由一个hESC或iPSC细胞系的种子细胞（parent cell）经培养扩增，建立主细胞库（master cell bank）与工作细胞库（working cell bank），二级细胞库批量理论上可根据实际生产需要确定建库规模，在稳健工艺下可保持传代稳定性，具备与种子细胞特性保持高度一致的能力，其中工作细胞库由主细胞库扩增而来，作为细胞药物生产的起始细胞。成体MSC来源于骨髓或脐带等组织，其增殖能力有限，因此无法通过单次取材分离的细胞保证药物的持续供应，定期取材分离细胞还需重新验证其安全性和有效性，而一个多能干细胞库几乎可以覆盖包括商业化生产在内的整个产品生命周期。这些基于成体MSC药物的批次间质量不确定性也成为其至今没有获得FDA批准上市的重要原因。当前，多能干细胞的分化主要依靠转录因子和/或小分子，成熟的体外分化的方法可以稳定地将多能干细胞分化成MSC。由多能干细胞分化而来的MSC与成体MSC相比具有相似的形态、表面抗原表达水平、免疫表型及三谱系分化能力（tri-lineage differentiation capacity）。

4.2 安全性

全球大部分已经获批的干细胞药物为MSC，其安全性已经在临床中获得一定认可。间充质干细胞通过分泌细胞因子来实现免疫抑制和免疫调节的功能，也不存在异体细胞排斥的问题，可以作为基于异体细胞的通用性药物使用。由多能干细胞体外分化产生的MSC（PSC-MSC）既兼顾了成体MSC的安全性优势，又可以解决成体MSC批间质量难以一致的缺陷。在Bloor等人开展的将iPSC-MSC用于治疗急性移植物对抗宿主疾病（acute graft-versus-host disease）的I期临床试验中，iPSC-MSC在体外分化完成后经过了严格的纯化及检验程序以确保其中不带有存活的iPSC细胞，最终iPSC-MSC药物CYP-001在15名受试者的治疗中被证明是安全和耐受的，没有发生与所使用的干细胞药物相关的副反应事件。多能干细胞药物的批间稳定也有助于统一生产工艺和质量标准，增强其安全性。

4.3 有效性

MSC作为当前全球获批适应症最广泛的干细胞种类，其疗效优势主要体现在MSC可以分化成不同的细胞类型以及调节免疫微环境，而多能干细胞较成体MSC的在免疫调节及组织替代方面的优势更加突出。免疫调节方面，hESC-MSC和iPSC-MSC都可以抑制NK细胞的增殖，抑制T细胞的激活以及抑制促炎细胞因子的生成，从而综合降低细胞免疫反应。在过往的研究中，hESC-MSC在多个自身免疫疾病小鼠模型中展现出治疗效果，包括脑炎、狼疮性肾炎以及葡萄膜炎，且展现出优于骨髓来源的MSC（BM-MSC）的治疗效果。由多能干细胞分化产生的干细胞产品也在临床前研究中展现出良好的有效性数据，并被批准进入FDA的快速审批通道，例如BlueRock Therapeutics开发的中脑多巴胺神经元前体细胞以及Vertex Pharmaceuticals的VX-880。其长期疗效及机制将随着更多临床试验的开展得到进一步验证。

五、多能干细胞国内外重要公司介绍

5.1 BlueRock Therapeutics

BlueRock Therapeutics是一家专注于工程化细胞疗法的生物制药公司（2019年被拜耳公司收购），其使命是为难治性疾病提供新的细胞药物选择。公司通过细胞与基因平台同时利用多能细胞生物学和基因组编辑技术，实现了工程化细胞疗法的构建、加工和生产。2021年7月19日，BlueRock Therapeutics宣布，MSK-DA01已获得美国FDA批准的“快速审批通道（Fast Track Designation）”资格，用以治疗晚期帕金森病（Parkinson's disease，PD）。帕金森病是世界范围内最常见的神经退行性疾病之一，目前药物治疗方法主要使用多巴胺补充剂或激动剂，或通过抑制多巴胺降解来提高大脑中的多巴胺水平。这种治疗策略虽然有效，但并不持久，且缺乏神经保护作用。MSK-DA01的治疗原理是使用人胚干细胞经过细胞特性鉴定后进行诱导分化，双向激活WNT信号通路，调控发育基因如EN1的表达，以达到将其转化为可产生多巴胺的神经元祖细胞，从而增加大脑中的多巴胺水平，达到治疗作用。

5.2 Vertex Pharmaceuticals

Vertex Pharmaceuticals是一家全球性生物技术公司，致力于技术创新为患有严重疾病的人创造变革性药物。该公司拥有快速扩展的细胞和基因疗法产品线，用于治疗β-地中海贫血、镰状细胞病和1型糖尿病等疾病。其产品VX-880是第一个利用hPSC完全分化的、产生胰岛素的胰岛细胞治疗1型糖尿病的干细胞衍生疗法，具有通过恢复胰岛细胞功能包括产生胰岛素来调节血糖水平的能力。VX-880 涉及完全分化的功能性胰岛细胞的输注，以及伴随免疫抑制治疗的长期给药，以保护胰岛细胞免受免疫排斥。2021年1月28日，美国FDA批准VX-880新药临床试验申请，允许开展VX-880治疗1型糖尿病（T1D）的临床试验。2021年5月10日，VX-880获得FDA批准的快速审批通道资格，并启动I/II期临床试验。2021年10月18日，宣布了第I/II期临床试验中第一位患者的第90天数据，该患者接受了目标剂量一半的VX-880单次输注和免疫抑制治疗。患者在第90天就诊时表现出胰岛素生成能力的恢复，并在混合膳食耐受性测试（MMTT）中实现560pmol/L的C肽响应，同时，HbA1c从基线时的8.6%降低到7.2%，每日胰岛素剂量从VX-880治疗前的每天34个单位减少到7天期间的平均每天2.9个单位，使用量减少了91%。此外，临床研究显示VX-880的耐受性普遍良好。

5.3 北京泽辉辰星生物科技有限公司

泽辉生物成立于2018年，总部位于北京，是国内领先的专注于多能干细胞药物研发与生产的生物制药企业。该企业在ESC与iPSC两个领域均有布局，核心团队拥有多项从PSC分化成不同功能细胞的技术，包括向多巴胺神经元细胞、胰腺细胞、以及Purkinje小脑细胞分化的技术。尤其在ESC领域，泽辉生物和中国科学院干细胞与再生医学研究院于2019年6月达成战略合作协议，开发中国自主知识产权的干细胞药品。

公司产品CAStem细胞注射液是一种由免疫和基质调节细胞组成的注射类产品，其主要成分为M类细胞（类似MSC的细胞），由临床级人胚干细胞分化而来。2020年3月，CAStem细胞注射液启动用于治疗新冠病毒致呼吸窘迫综合征和新冠肺炎相关肺纤维化的临床I/II期研究。2021年9月，CAStem细胞注射液获得批准开展针对半月板损伤的临床试验。半月板损伤是膝关节内的软骨组织损伤引发的骨关节疾病，由退变、运动或者其他外力原因引发。半月板因血供不足等因素，其自我修复能力较差，目前临床上缺乏特效治疗手段或药物，干细胞的修复与再生治疗优势明显。CAStem细胞注射液与间充质干细胞相比，在纯度、均一性、功能等方面有明显优势，将进一步推动干细胞药物的临床研究。

5.4 Fate Therapeutics

Fate Therapeutic总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，是一家成立于2007年的临床阶段的生物制药公司，致力于为癌症患者开发一流的细胞免疫疗法。自成立以来，该公司已经运用在诱导多能干细胞生物学方面的专业知识，开发了专有的小分子增强型iPSC平台，使其能够对iPSC进行基因工程和克隆扩增。目前iPSC平台拥有近300项已发布的专利和150项待批专利申请的知识产权组合的支持。该公司的目标是通过改造诱导iPSC系，分化出各类免疫细胞，包括NK细胞和T细胞，推进由主iPSC系衍生的现成的（off-the-shelf）细胞免疫疗法。目前，Fate Therapeutics已与明尼苏达大学和纪念斯隆凯特琳癌症中心签订了研究合作和许可协议，以开发一种源自工程化iPSC系的具有靶向作用的NK细胞和T细胞免疫疗法。目前该公司已有包含FT500、FT516和FT596在内的6个候选iNK和iT细胞产品处于1期临床研究。其中，FT500是首个来自人类克隆主iPSC系的同种异体NK细胞候选产品，也是第一个在美国被批准用于临床研究的iPSC衍生的细胞疗法。主iPSC系作为可再生的细胞来源，FT500从中可以大量生产、低温保存、储存和现成可用，用于患者管理。该候选产品正在进行一项用于治疗晚期实体瘤的1期临床试验，旨在评估每周一次的FT500剂量作为单一疗法以及与FDA批准的三种检查点抑制剂nivolumab、pembrolizumab或atezolizumab中的一种联合治疗的安全性和耐受性。根据公司最新披露的结果，FT500无论作为单一疗法还是与抗PD-1/PD L1检查点抑制剂疗法联合使用，都表现出良好的耐受性，没有因不良事件而中断治疗的情况。此外，在联合治疗方案中，研究团队在一名经过大量预处理的经典霍奇金淋巴瘤患者中观察到临床和药效学抗肿瘤活性，反映出患者体内发生的NK细胞介导的癌症免疫循环。

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